کلیات پژوهش
1-1-مقدمه:
یکی از توانایی های موجودات زنده، اکتساب، حفظ، نگهداری و به خاطرآوری اطلاعات است. این ظرفیت و توانایی حیاتی عمدتا از طریق سیستم عصبی هورمونی صورت می پذیرد. بدون شک بدون وجود توانایی و سیستم یادگیری و حافظه امکان حیات باکیفیت برای موجودات زنده فراهم نمیشد.
2-1- یادگیری و حافظه:
به طور مختصر میتوان گفت که یادگیری فرآیندی است که در آن، اطلاعات و دانش جدید به دست میآید و حافظه فرآیندی است که اطلاعات فرا گرفته شده، حفظ و ذخیره میشود تا در مواقع نیاز یادآوری شوند (23،24).
3-1- انواع یادگیری:
1- یادگیری غیر ارتباطی:
هنگامی که یک حیوان چندین بار در برابر یک محرک قرار میگیرد این امکان را مییابد تا با ویژگیهای محرک آشنا شود و خواص آن را بشناسد که در اصطلاح به آن یادگیری غیر ارتباطی گفته میشود یادگیری غیر ارتباطی میتواند به دو شکل متداول باشد که شامل عادت کردن (غیر حساس شدن) و حساس شدن (شرطی شدن کاذب) میباشد.
الف) عادت کردن: زمانی که حیوان در برابر یک نوع محرک که آسیب رسان نیست به طور مکرر قرار میگیرد نسبت به آن محرک بی تفاوت میشود و پاسخش نسبت به آن کاهش مییابد
ب) حساس شدن: درست نقطه مقابل عادت کردن است؛ به این صورت، زمانی که حیوان در برابر یک نوع محرک که هم آسیبرسان و هم تکراری میباشد قرار میگیرد، نسبت به آن محرک پاسخ جدیدی از خود نشان میدهد که این پاسخ نسبت به پاسخهای قبلی نیز شدیدتر میباشد (59،57).
2- یادگیری ارتباطی:
در این نوع یادگیری حیوان یاد میگیرد که چگونه بین حوادث مختلف ارتباط برقرار کند که میتوان آن را به دو دستهی شرطی شدن کلاسیک و شرطی شدن عامل تقسیم کرد.
الف) شرطی شدن کلاسیک:
ایوان پاولف اولین دانشمندی بود که در علوم رفتار چنین یادگیری را مطرح کرد. ایشان اینگونه بیان میدارد، هنگامی که حیوان میآموزد بین دو محرک که یکی شرطی و دیگری غیر شرطی است ارتباط برقرار کند، شرطی شدن کلاسیک به وجود میآید. برای محرک شرطی نیاز است که به حیوان آموزش داده شود اما محرک غیر شرطی، طبیعی بوده و خود موجب میشود تا حیوان به طور معمول به آن پاسخ دهد البته شرط پاسخ، فاصله زمانی مشخص بین دو محرک است.
ب) شرطی شدن عامل:
در این یادگیری حیوان میآموزد که چگونه بین یک رفتار با یک محرک با معنی ارتباط برقرار سازد. ادوارد تورنیکه اولین کسی بود که این یادگیری را کشف کرد و بعد از آن اسکینر برای توسعه این یادگیری تلاش کرد. در این فرایند رفتارهایی دخیل هستند که خود به خود اتفاق میافتند. زمانی که تشویق صورت میگیرد پاسخ به محرک افزایش مییابد و برعکس زمانی که حیوان تنبیه میشود پاسخ به محرک کاهش مییابد، در این یادگیری فاصله زمانی اهمیت دارد و برای داشتن یادگیری موفقیت آمیز باید محرک زمان کوتاهی بعد از پاسخ صورت بگیرد (59،4).
3- یادگیری پیچیده:
در این نوع یادگیری ما محرکها و پاسخهای بسیار زیاد و پیچیده را مییابیم که برای ارتباط دادن آنها با یکدیگر با مشکل رو به رو خواهیم شد.
4- نقش بستن تا یادگیری تکوینی:
در این نوع یادگیری حیوان از محیط، گونههایی از رفتارهای کلیشهای را فرا میگیرد مثل جوجههای تازه متولد شده که به دنبال مادر خود راه میافتند (50).

4-1- انواع حافظه:
حافظه را میتوان به دو گروه براساس اینکه چگونه اطلاعات ذخیره و چگونه به یاد آورده میشوند تقسیم کرد که در این تقسیم بندی میتوان به دو حافظه اخباری و حافظه غیر اخباری اشاره کرد (23).
1-حافظه اخباری:

این نوع حافظه بیشتر برای وقایع و معلومات میباشد و با نام حافظه صریح یا حافظه تشخیصی نیز قابل شناسایی است. این حافظه برای به خاطرآوری تجربیات گذشته به صورت آگاهانه است. برای حفظ خود به هیپوکامپ و سایر بخشهای لوب گیجگاهی مغز نیاز دارد (39).
حافظه اخباری به دو دسته تقسیم میشود: الف) حافظه سمانتیک و ب) حافظه اپیزودیک
حافظه اپیزودیک: اتفاقات، تجربیات شخصی و حوادث را شامل میشود.
حافظه سمانتیک: مربوط به دانش ما از واقعیتها و حافظهای برای کلمات، قوانین و غیره میباشد (59،19).
در این جا لازم به ذکر است که حافظه اخباری و بسیاری از انواع حافظه غیر اخباری در دو گروه دیگر نیز تقسیم بندی میشوند که شامل حافظه کوتاه مدت و حافظه بلند مدت است.
1-4-1- حافظه کوتاه مدت و حافظه بلند مدت
حافظه کوتاه مدت زودگذر و ظرفیت کم و محدود دارد و برای حفظ خود احتیاج به تکرار و تمرین دارد و از آن به عنوان حافظه فعال نیز نام برده میشود که امکان حفظ اطلاعات را در یک زمان فراهم میکند. حافظه بلند مدت نسبت به کوتاه مدت از ظرفیت بیشتری برخوردار بوده و نیازی به تمرین و تکرار ندارد (27).
حافظه کوتاه مدت (S.T.M): ویژگی حافظه کوتاه مدت آن است که اطلاعات در آن به صورت صوتی، دیداری (عمدتا به صورت صوتی( اکتساب می‌شوند، مثلا شخصی که مجموعه حروف RLBKSJ را شنیده و آن را به صورت صوتی اکتساب کرده است، در یادآوری ممکن است به جای حرف B ، حرف T را که صدای مشابهی با حرف B دارد، بیان کند. بازیابی در این حافظه کم و بیش عاری از خطاست، بطوری که اگر مطلبی در حافظه باشد، حتما قابل دسترسی است.
حافظه دراز مدت (L.T.M): مهمترین ویژگی این نوع حافظه گنجایش نامحدود آن است، بطوری که مطالب زیادی را در آن می‌توان نگهداری کرد، بدون آنکه از بین بروند. به عبارتی اطلاعات در این نوع حافظه از بین نمی‌روند، هرچند ممکن است فراموش شوند. به عنوان مثال کتابخانه بزرگی را در نظر بگیرید که در آن دنبال کتابی می‌گردید که قبلا در آنجا قرار داده شده است. اگر نتوانید به کتاب مورد نظر دست پیدا کنید، به این معنی نخواهد بود که کتاب مورد نظر در آن کتابخانه وجود ندارد، یا از بین رفته است. ممکن است نحوه قرار دادن آن در محل مناسبی صورت نگرفته، یا پیگردی آن مناسب نیست.
اکتساب مطالب در این نوع از حافظه به صورت معنایی صورت می‌گیرد، برخلاف حافظه کوتاه مدت که از رمز صوتی و یا دیداری استفاده می‌کند. به عنوان مثال اگر فهرستی از کلمات به حافظه دراز مدت سپرده شوند، چند روز بعد از آن در حین یادآوری ممکن است کلمات هم معنی با آن کلمات یادآوری شوند، نه خود آن کلمات. اگر به فرض کلمه آفتاب در فهرست بوده، شخص ممکن است کلمه خورشید را یادآوری کند.
به خاطرآوری در این نوع حافظه برخلاف حافظه کوتاه مدت با خطا و اشکالاتی همراه است که گنجایش زیاد آن و اطلاعات نامحدود موجود در آن و گذشت زمان از دلایل آن می‌تواند باشد.
1-4-1-1- رابطه بین دو نوع حافظه کوتاه مدت و حافظه بلند مدت
بر اساس یکی از این نظریه‌ها که به نظریه حافظه دوگانه معروف است، اطلاعات برای اینکه در حافظه دراز مدت ذخیره شوند، باید از حافظه کوتاه مدت به آنجا منتقل شوند. بنابراین اطلاعاتی که از حافظه کوتاه مدت به بلند مدت منتقل می‌شوند، پایدار می‌مانند و در غیر این صورت بطور کامل از بین می‌روند. از مهمترین راههایی که انتقال مطالب از حافظه کوتاه مدت به بلند مدت را سبب می‌شود، ایجاد پیوند بین مطالب موجود در حافظه کوتاه مدت با مطالبی است که از قبل در حافظه بلند مدت وجود دارد و روش دیگر مرور ذهنی است. مرور ذهنی تحکیم و انتقال اطلاعات را به حافظه بلند مدت با سهولت انجام می‌دهد.
1-4-1-2- تفاوتهای حافظه کوتاه مدت و بلند مدت
تمایز روانشناختی: مراحل چهار گانه حافظه در هر دو نوع حافظه وجود دارند. اما تفاوتی که وجود دارد اینست که کار‌کرد و فرایند این چهار مرحله در هر دو موقعیت یکسان نیست. برای مثال حافظه کوتاه مدت اکتساب را به صورت (شنیداری و دیداری) انجام می‌دهد، در حالیکه اکتساب حافظه بلند مدت به صورت (معنایی و پیوندهای معنی‌دار) است.
تمایز زیست‌شناختی: حافظه کوتاه مدت و بلند از لحاظ ساختار مغزی نیز متفاوت هستند. پژوهش‌ها معلوم ساخته است که هیپوکامپ (Hippocampus) که ساختاری در زیر قشر مخ و نزدیک به مغز است، فقط در حافظه بلند مدت نقش دارد، ولی در حافظه کوتاه مدت تاثیر ندارد. این در حالی است که مناطق پیشانی قشر مخ (قطعه پیشانی) در حافظه کوتاه مدت دخالت دارند (65).
2- حافظه غیر اخباری:
از این نوع حافظه به عنوان حافظه مفهومی یا رفلکسی نیز نام برده میشود. برای حفظ خود نیازی به هیپوکامپ ندارد و در ارتباط با هوشیاری و آگاهی نیست و به صورت ناخودآگاه به خاطر آورده میشود و رفتار جاری ما را تحت تاثیر قرار میدهد، این نوع حافظه به رایط محرک اولیه یادگیری مربوط است و بسیار انعطافپذیر میباشد، این حافظه را میتوان به انواع مختلف شامل غیر ارتباطی، ارتباطی، اولیه و اجرایی تقسیم کرد (57،39،23).
الف) حافظه غیر ارتباطی: درباره خصوصیات یک محرک به تنهایی فرا میگیرد و عادت کردن و حساسیتزایی را شامل میشود.
ب) حافظه ارتباطی: در این نوع حافظه حیوان میآموزد که بین یک محرک و محرک دیگر ارتباط برقرار کند و شرطی سازی کلاسیک و شرطی سازی عامل را شامل میشود.
ج) حافظه اولیه: به خاطرآوری اشیایی که قبلا دیدهایم یا کلماتی که قبلا شنیدهایم.
د) حافظه اجرایی: رفتارها، عادات و مهارتهای را شامل میشود (19).
1-5- مراحل حافظه:
حافظه در چهار مرحلهی مختلف اما کاملا مرتبط با یکدیگر پردازش میشود که شامل:
1- اکتساب: دریافت اطلاعات حسی اولیه را اکتساب میگویند. در ابتدا این اطلاعات وارد حافظه بسیار کوتاه مدت دارای ظرفیت بالایی است میشود و بعد وارد حافظه کوتاه مدت میشود و برخی از این اطلاعات به حافظه بلند مدت میروند که ظرفیت نامحدودی دارد (58،48).
2- تثبیت: در این مرحله از پردازش اطلاعات جدید دچار تغییر شکل میشوند و به صورتی که از حالت ناپایدار خارج نشوند تثبیت میشوند. داروها و شوک الکتریکی ازجمله عواملی هستند که میتوانند در این فرایند اختلال ایجاد کنند (29). فرایند تثبیت در یک دوره زمانی طولانی مدت و در مکانهای مختلف شکل میگیرد به طوری که در طول چند هفته اول تثبیت وابسته به هیپوکمپ است و سپس به صورت مستقل در میآید (2). در طی مطالعات صورت گرفته مشخص شده است که جهت تثبیت حافظه سنتزپروتئین و RNA مورد نیاز بوده و همچنین مسیرهای سیگنالی مولکولی شامل MAP،Ca ،cAMP کینازها و تیروزین کینازها برای تثبیت مورد استفاده قرار میگیرند.(51،32)
3- بخاطرآوری: اطلاعات از محل یا محلهایی که ذخیره شدهاند فراخوانده میشوند و یادآوری میشوند.
4- باز تثبیت: نتایج بدست آمده از مطالعات صورت گرفته در این زمینه حاکی از آن است که اگر اعمال شوک الکتریکی یک روز پس از آموزش باشد نمیتواند منجر به فراموشی شود، اما اگر قبل از اعمال شوک، حافظه تثبیت شده در طی عمل به خاطرآوری مجددا فعال شود، فراموشی ایجاد میشود. برای اینکه شوک الکتریکی بتواند فراموشی ایجاد کند باید حافظه تثبیت شده فعال شود و به خاطرآوری انجام شود. حافظه تثبیت شده در طی به خاطرآوری فعال شده و باتوجه به شرایط به خاطرآوری میتواند توسط فرآیندی وابسته به ساخت پروتئین مجددا تثبیت شده و یا اینکه به فراموشی سپرده شود و توسط اطلاعات جدید جایگزین شود (55،33،25) که در صورت تثبیت مجدد به آن باز تثبیت حافظه گفته می شود.
5- خاموشی:
در طی به خاطرآوری حافظه ناپایدار میشود و همین امر ممکن است حافظه به سمت فراموشی برود و با یک تجربه جدید جایگزین شود (62). در واقع تفاوت میان بازتثبیب و خاموشی را میتوان مدت زمان و مکان بیان کرد به طوری که اگر مدت فعال سازی کوتاه باشد، تثبیت مجدد اتفاق میافتد اما اگر این مدت طولانی باشد، فرایند غالب خاموشی است و از نظر مکانی، برای بازتثبیت وجود آمیگدال و هیپوکمپ نیاز است و در مورد خاموشی، قشر میانی پروفورانت نقش بازی میکند (55).
از طرفی دانشمندان از نظر عملی و آزمایشگاهی حافظه را به دو بخش تقسیم کردهاند:
الف) حافظه فعال: به ذخیره اطلاعات آموخته شده در یک زمان محدود از آموزش اطلاق میشود که این اطلاعات فقط برای انجام وظایف همان زمان لازم است و پس از گذشت این زمان به راحتی فراموش میشود.
ب) حافظه مرجع: اطلاعاتی است که در طی زمان آموزش فرا گرفته میشود و در تمام دورههای آموزشی مفید است و در طول آموزش فراموش نمیشود (54).
1-6- ساختارهای مغزی دخیل در تشکیل حافظه اخباری و غیر اخباری
محلی که ممکن است برای ذخیره حافظه طولانی مدت باشد لوب تمپورال است که داخل لوب تمپورال هیپوکمپ قرار دارد که برای حافظه اخباری ضروری میباشد. هیپوکمپ ساختاری چیندار دارد و در قسمت میانی لوب گیجگاهی قرار گرفته است. تخریب این لوب سبب فراموشی اساسی میشود. دیانسفال یکی دیگر از مناطق مغزی است که بیشترین ارتباط را با حافظه دارد. مناطقی از دیانسفال که در پردازش حافظه دخالت دارند عبارتند از: اجسام پستانی، هستههای قدامی و پشتی میانی تالاموس و همچنین هیپوکمپ که میتواند نقش اساسی در حافظه فضایی داشته باشد.
از آنجا که حافظه غیر اخباری به چند بخش تقسیم و در قسمتهای متفاوت مغز پردازش میشوند، اساس نورونی برای این حافظه پیچیده میباشد. استریاتوم نقش اساسی و ضروری در تشکیل رفتارهای عادتی و حافظه اخباری دارد.
از مناطق مغزی دخیل در حافظه فعال میتوان به دو منطقه مغزی یکی قشر جلو پیشانی و دیگری قشر داخل آهیانهای جانبی اشاره کرد. مطالعات نشان میدهد که اگر مهارکننده سنتز پروتئین در موقع آموزش به حیوان تزریق شود، به خاطرآوری دچار مشکل میشود اما یادگیری به شکل نرمال صورت میگیرد (27).
1-7- مکانیسمهای سلولی و مولکولی یادگیری و حافظه
1-7-1- تغییرات مورفولوژیک:
مطالعات گذشته نشان میدهد که در طی تشکیل حافظه هر دو سطح نورون پیش و پس سیناپسی دچار تغییرات میشوند که این تغییرات در سطح پیش سیناپسی عبارتند از؛ تغییر در تعداد و خصوصیات کانالهای غشا، تغییر در میزان آزاد سازی میانجیهای عصبی، تغییر در تعداد مولکولهای موجود در هر وزیکول و ایجاد شاخههای جانبی زیاد در آکسون و تغییرات در سطح پس سیناپسی عبارتند از؛ ایجاد شاخههای جانبی بیشتر در دندریتها، ایجاد سیناپس جدید و تولید دندریت جدید که قابل مشاهده است (5).
1-7-2- تغییرات الکتروفیزیولوژیک:
تغییرات الکتروفیزیولوژیک در مکانیسم درون سلولی تاثیر گذار میباشد، به دین شکل که فاز LTP در ایجاد فازهای مختلف که به تقویت کوتاه مدت نیز شناخته میشود، به مدت 45-30 دقیقه دوام دارد. LTP ابتدایی در غشا پس سیناپسی باعث میشود تا یون کلسیم AMP با اتصال گلوتامات به گیرندهها وارد سلول پس سیناپسی شوند و در نهایت منجر به دپلاریزاسیون سلول گردند، در نتیجه مهار منیزیمی کانالهای NMDA برداشته میشود و سبب میشود تا یون مثبت بیشتری وارد سلولها شود. کلسیم با اتصال به کالمودولین به مراحل بعدی میرود که همین امر باعث میشود تا گیرندههای بیشتری در غشا فسفریله و فعال شوند. وزیکولهای محتوی این گیرندهها AMPA به غشا نفوذ میکنند و سیگنالهای بازگشتی به نرون پیش سیناپسی ارسال میشوند و منجر به این میشود که میانجی عصبی بیشتری آزاد شود تا در نتیجه فاز اولیه LTP ایجاد شود که این فاز وابسته به حضور پروتئین کینازها است.
در فاز نهایی و تاخیری به واسطه فعال شدن پروتئین کیناز A و فاکتور CREB تغییراتی در بیان ژن پس سیناپسی رخ میدهد و با تولید پروتئینهای رشد، ارتباطات سلولی افزایش مییابد و بدین ترتیب این فاز تا ساعتها دوام مییابد. در تشکیل حافظه دراز مدت کلسیم وارد سلولهای پس سیناپسی میشود و باعث فعال شدن CaMKll میشود و بعد از پایین آمدن غلظت کلسیم CaMKll کاهش نمییابد (58،48،27،26).
1-8- گلوکوکورتیکوئیدها
هورمونهای گلوکوکورتیکوئیدی که در اکثر جانداران کورتیکوسترون و در انسان کورتیزول است از غدد آدرنال در پاسخ به محرکهای مختلف به ویژه استرس در مقدار زیاد ترشح میشود. استرس سبب میشود تا محور هیپوتالاموس- هیپوفیز-آدرنال فعالیت خود را آغاز کند و باعث تنظیم مکانیسمهای فیدبک منفی از طریق گیرندههای هستهای و غشایی گلوکوکورتیکوئیدها شود. هورمون کورتیکوتروپین که از هیپوفیز قدامی ترشح میشود در تنظیم ترشح گلوکوکورتیکوئیدها نقش مهمی دارد (47،6).
1-8-1- گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدها
هنگامی که گلوکوکورتیکوئیدها وارد مغز میشوند به دو نوع گیرنده خود با نامهای مینرالوکورتیکوئیدی و گلوکوکورتیکوئیدی متصل میشود که این دو گیرنده در قسمتهای مختلف مغزی بیان میشوند. گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی تمایل زیادی دارد نسبت به آنالوگ سنتتیک گلوکوکورتیکوئید مثل دگزامتازون و RU28362 ولی تمایل کمی برای کورتیزول و کورتیکوسترون دارد. در مغز جوندگان گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی به صورت زیاد و پراکنده قرار دارند به خصوص در هیپوکامپ و هسته پاراونتیکولار هیپوتالاموس به وفور یافت میشوند. اما گیرندههای مینرالوکورتیکوئیدی بسیار تمایل دارد تا به کورتیزول، کورتیکوسترون و آلدسترون متصل شود و بیشتر در هیپوکامپ و سپتوم قرار دارند (41).
1-9- گلوکوکورتیکوئیدها و حافظه
مطالعات اخیر نشان میدهند که گلوکوکورتیکوئیدها بر بسیاری از اعمال شناختی تاثیر میگذارند و در برخی از این مطالعات تاثیر مثبت بر روی حافظه و افزایش حافظه مشاهده شده است (46،25،6). در مطالعاتی که به تازگی صورت گرفته اثرات مخرب گلوکوکورتیکوئیدها مورد بحث قرار گرفته است و پیشنهاد شده است که فرآیندهای حافظه و یادگیری در فازهای مختلف میتواند تحت تاثیر هورمونهای گلوکوکورتیکوئیدها قرار گیرند (25). گلوکوکورتیکوئیدها میتوانند سبب بهبود تثبیت حافظه شوند در صورتی که تزریق آن مدت کوتاهی پس از تست انجام پذیرد سبب اختلال در به خاطرآوری میشود (41).
1-10- اثرات گلوکوکورتیکوئیدها بر به خاطرآوری
در هنگام استرس به خاطرآوری اطلاعات برای بیشتر مردم سخت و دشوار است. مثلا هنگامی که در شرایطی مشابه با شرایط امتحان دادن قرار میگیریم و میزان استرس بسیار بالا است. اثرات استرس بر روی به خاطرآوری وابسته به زمان است هنگامی که موشها 2 دقیقه تا 4 ساعت بعد از دریافت شوک تست میشوند هیچ اختلالی در به خاطرآوری آنها دیده نمیشود که این زمان با سطح پلاسمایی کورتیکوسترون که پیک آن 30 دقیقه بعد از شوک است و در عرض 4 ساعت به سطح پایه برمیگردد مطابقت دارد. بنابراین کیفیت به خاطرآوری اطلاعات تثبیت شده بستگی به میزان گلوکوکورتیکوئیدها در خون دارد بعلاوه کورتیکوسترون 30 دقیقه قبل ازتست، به خاطرآوری را مختل میکند. Quervain و همکارانش به این نتیجه رسیدند که شوک دادن به موش ها 30 دقیقه قبل از تست به خاطرآوری عملکرد موشها را در ماز آبی موریس دچار اختلال میکند (13).
هنگامی که کورتیکوسترون به صورت سیستمیک به میزان سطح استرس قبل از به خاطرآوری حافظه، به موش صحرایی تزریق میشود باعث میشود تا به خاطرآوری هم در دستگاه ماز آبی و هم در احترازی غیر فعال مختل شود. علاوه بر این تزریق سطح استرس گلوکوکورتیکوئیدها در انسان مدتی کوتاه قبل از تست به خاطرآوری سبب مختل شدن یادآوری لغات یاد گرفته شده قبلی وابسته به هیپوکمپ میشود. تخریب نسبی هیپوکمپ مختل شدن به خاطرآوری حافظه فضایی در ماز آبی موریس را سبب میشود. غیر فعال کردن هیپوکمپ به صورت برگشتپذیر توسط آنتاگونیست گیرنده کاینات مدت کوتاهی قبل از تست به خاطرآوری باعث اختلال در به خاطرآوری حافظه در ماز آبی میشود (43).
مطالعات فوق نشان دهنده این است که وقتی حافظهها تثبیت شدند، کارایی اطلاعاتی که به خاطر آورده میشود، در زمان به خاطرآوری نسبت به گلوکوکورتیکوئیدها آسیب پذیرتر است. تجویز خوراکی کورتیزول یک ساعت قبل از تست به خاطرآوری، یادآوری لغات فرا گرفته شده قبلی را دچار مشکل میکند (14). علاوه بر این افزایش سطح گلوکوکورتیکوئید به مدت طولانی اغلب با تخریب حافظه اخباری در بیماران با سندرم کوشینگ دپرسیون ماژور اسکیزوفرنی و بیماران آلزایمر در ارتباط است (44).
اختلال در به خاطرآوری در نتیجه فعال شدن گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی میباشد، بلوک انتخابی گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی منجر به کاهش به خاطرآوری میشود. منتها آنتاگونیست مینرالوکورتیکوئیدی هم اکتساب و هم به خاطرآوری را مختل میکند و به نظر میرسد این اثر به علت تغییر در رفتارهای کاوشگرانه حیوان باشد. آگونیستهای گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی در آمیگدال قبل از تست به خاطرآوری اثری بر این فرآیند ندارد این یافتهها نشان میدهد که فعال شدن گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی در آمیگدال برای فرایند به خاطرآوری ضروری نمیباشد اما این نکته قابل توجه است که ورودیهای آمیگدال برای بروز اثرات تحریک گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی هیپوکمپ ضروری میباشد زیرا ضایعات هسته قاعدهای جانبی آمیگدال اثرات مخرب گلوکوکورتیکوئیدها را بر به خاطرآوری بلوک میکند (43).
قابل ذکر است که گلوکوکورتیکوئیدها به میزانی که در هنگام استرس وجود دارند میتوانند به خاطرآوری حافظه کوتاه مدت را با تاثیر برقشر جلو پیشانی میانی مختل کنند (3).
1-11- مکانیزمهای باز تثبیت حافظه:
بر طبق تئوری باز تثبیت حافظه، در حافظه طولانی مدت برخی از اطلاعات می توانند مجددا وارد فاز تثبیت می شود که این امر مستلزم این است که حافظه مجدد فعال شده و در یک حالت ناپایدار قرار گیرد البته در این فاز ناپایداری حافظه ممکن است از بین رفته و توسط اطلاعات جدید جایگزین شود در هر صورت با مهار سنتز پروتئین در فاز ناپایداری تثبیت مجدد اتفاق نمی افتد (17). از دهه 1960 مطالعه روی باز تثبیت آغاز شد (31) ولی در سالهای اخیر مطالعات گسترده ای توسط گروه Nader و همکارانش روی باز تثبیت در مدل ترس شرطی انجام شده است که بر طبق مطالعات ایشان با انفوزیون مهارگر سنتز پروتئین (آنیزومایسین) به داخل آمیگدال، بازیابی حافظه دچار اختلال شده است لازم به ذکر است که آنیزومایسین در غیاب بازیابی حافظه هیچ اثری روی حافظه ندارد (12).
از طرفی مطالعات قبلی نشان داده که رسپتور NMDA نقش مهمی در بازتثبیت حافظه ایفا میکند (37). مطالعاتی که صورت گرفته نشان میدهد هنگامی که پروتئین کیناز A وابسته به cAMP را دستکاری کنند باز تثبیت حافظه تسهیل میشود و همچنین تزریق مهارگر این پروتئین کیناز، کاهش باز تثبیت حافظه ترس شنوایی را به دنبال خواهد داشت (61). در تحقیقی دیگر مشخص شد که تحریک تشکیلات مشبک مزانسفال بازتثبیت حافظه را افزایش میدهد (15).
12-1- اثرات گلوکوکورتیکوئیدها بر بازتثبیت حافظه
مطالعاتی که به تازگی صورت گرفته نشان میدهد که گلوکوکورتیکوئیدها با مهار بازیابی حافظه و تسهیل در خاموشی جهت درمان اختلالاتی نظیر فوبیا و PTSD در انسان موثر بودهاند(52). با توجه به شواهد، تزریق کورتیکوسترون بعد از فعال سازی مجدد حافظه میتواند به خاطرآوری بعدی را دچار اختلال کند (63). تسهیل حافظه وابسته به قراین میتواند با اختلالات هیجانی مرتبط بوده و اثر گلوکوکورتیکوئیدها روی به خاطرآوری بعدی مخالف اثر آن روی تثبیت حافظه است چنین اثری میتواند تقویت خاموشی و مهار بازتثبیت را به همراه داشته باشد. تثبیت و فعال سازی مجدد حافظه میتواند توسط مکانیزمهایی از جمله فعال شدن رسپتور NMDA و بتا آدرنرژیک و فعال شدن پروتئین باند شونده با cAMP ایجاد شود (22،11). از آنجایی که فعال سازی مجدد حافظه سبب میشود تا اثرات گلوکوکورتیکوئیدها بر روی حافظه رخ دهند جلوگیری از فعال سازی مجدد حافظه این اثرات را بر روی حافظه بعدی کاهش میدهد(12).
تزریق گلوکوکورتیکوئیدها پس از فعال سازی، خاموشی حافظه را تقویت میکند. تزریق سی دقیقه پس از فعال سازی افزایش خاموشی و تثبیت و کاهش بازیابی حافظه را ایجاد میکند. به طور خلاصه میتوان گفت که گلوکوکورتیکوئیدها به طور موقت به خاطرآوری حافظه را پس از فعال سازی مجدد حافظه کاهش میدهند و این اثر بیشتر به خاطر تقویت خاموشی است (64). اثر احتمالی گلوکوکورتیکوئیدها بر روی حافظه فعال شده میتواند به دو صورت باشد: 1- تزریق پس از فعال سازی به خاطرآوری بعدی را کاهش میدهد. 2- تزریق قبل از فعال سازی به خاطرآوری حافظه را مهار کرده در صورتیکه روی پایداری حافظه بی تاثیر است (49).
هر چند مطالعات فوق اثرات گلوکوکورتیکوئیدها را بر به خاطر آوری و بازتثبیت حافظه نشان می دهند ولی مشخص نیست که آیا این اثرات در حافظه های دور و نزدیک یکی است یا خیر. از این رو، هدف این مطالعه بررسی اثرات گلوکوکورتیکوئیدها بر به خاطرآوری و بازتثبیت حافظه نزدیک ( یعنی حافظه ای که مدت کوتاهی (در این مطالعه 2 روز از آموزش یادگیری آن می گذرد) و حافظه دور ( یعنی حافظه ای که مدت طولانی (در این مطالعه 36 روز از آموزش یادگیری آن می گذرد).
13-1- مطالعات مشابه
از جمله مقالات و پژوهشهای صورت گرفته در این زمینه می توان به مطالعه ابراری و همکارانش در سال 1389 اشاره کرد که اثر کورتیکوسترون را بر روی تثبیت و تثبیت مجدد حافظه در یک مدل شرطی بررسی کردند. که از موشهای نر نژاد ویستار استفاده کرده بودند و کورتیکوسترون با دوزهای مختلف به آنها تزریق شد و با این مطالعه دریافتند که کورتیکوسترون میتواند تاثیرات متفاوتی بر روی به خاطرآوری حافظه ترس داشته باشد و همچنین دریافتند کورتیکوسترون در دوزهای متوسط باعث میشود تثبیت حافظه افزایش یابد ولی تثبیت مجدد حافظه قوی به طور معنی داری کم میشود و این اثر به طور موقتی اعمال میشود (1).
در پژوهشی دیگر که با عنوان بررسی اثرات مهار تولید گلوکوکورتیکوئیدها و آنتاگونیستهای گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی بر باز تثبیت حافظه در رت توسط نیکزاد و همکارانش در سال 1390 انجام پذیرفت این نتیجه را در پی داشت که تزریق سیستمیک و داخل هیپوکمپی آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید اثر تاخیری بر اختلال باز تثبیت حافظه داشت، اما تزریق داخل بطنی آن مشابه آنتاگونیست گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی موجب اختلال دائمی باز تثبیت حافظه شد و همچنین نشان دادند که سیستم گلوکوکورتیکوئیدی نقش مهمی در باز تثبیت حافظه بازی می کند (34).
در تحقیق دیگری جین و همکاران در سال 2007 توانستند با کار بر روی گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی در هسته بازولترال آمیگدال و تاثیری که بر روی تثبیت مجدد حافظه در حافظه ترس شنیداری (AFM) دارد به این نتیجه دست یابند که تزریق آنتاگونیست GR به درون BLA سبب آسیب رساندن به AFM بلند مدت میشود ولی AFM کوتاه مدت سالم می ماند و همچنین نشان دادند که گیرندههای گلوکوکورتیکوئیدی در BLA برای تثبیت و تثبیت مجدد AFM مورد نیاز هستند (20).
در مطالعه دیگر Sandi و همکارش (2006) فعل و انفعالات استرس و حافظه را بر اساس پنج فاکتور از جمله منبع استرس ، مدت استرس و غیره بررسی کردند که نتیجه این مطالعه نشان داد که استرس در سطوح بالا چه درونی و چه بیرونی شرطی شدن پاولفی را تسهیل میکند ولی برای فرآیند اطلاعات فضایی زیانآور میباشد ( که با توجه سطوح داخلی استرس یک تاثیر معکوس U شکل را دنبال میکند) (9).
مطالعات Cazakoff و همکاران در سال 2009 نشان داد که استرس باعث اختلال در به خاطرآوری حافظه میشود و مکانیسم مرتبط به فعال سازی محور هیپوتالاموس – هیپوفیز – آدرنال و تغییرات در انعطاف پذیری سیناپسی glutamatergic تاثیرات استرس بر روی حافظه فضایی و شناختی را تنظیم میکند (10).
مطالعه دیگری در این زمینه اثرات میزان استرس وارده به حیوان و میزان تحریک و هیجان بر تثبیت و تثبیت مجدد بررسی گردید و این نتیجه حاصل شد که وقتی قبلا درحیوان سازگاری ایجاد نشده باشد سطح استرس بالا موجب اختلال در تثبیت میشود ولی تثبیت مجدد بهبود پیدا میکند این در صورتی است که در حیواناتی که در آنها قبلا سازگاری بوجود آمده بود استرس موجب اختلال در هر دو فرآیند تثبیت و تثبیت مجدد می شود (18).
در پژوهشی دیگر نشان داده شد که تجویز سیستمیک کورتیکوسترون به مدت 30 دقیقه قبل از تست، به خاطرآوری حافظه فضایی و اطلاعات زمینهای را در مدل احترازی غیر فعال و ماز آبی موریس مختل میکند علاوه بر این تزریق گلوکوکورتیکوئیدها سوژههای انسانی قبل از تست، به خاطرآوری اطلاعات شفاهی وابسته به هیپوکمپ را مختل میکند (56،39).
در یک مطالعه بر روی گلوکوکورتیکوئیدها مشخص شد که تجویز آنتاگونیست گیرنده بتا آدنورسپتور به هیپوکمپ اثرات تخریبی کورتیکوسترون را برروند به خاطرآوری بلوک میکند. این پدیده منجر به این فرضیه میشود که اثرات گلوکوکورتیکوئیدها بر به خاطرآوری با اثر بر مکانیسمهای نورآدرنرژیکی در هیپوکمپ صورت میگیرد (58)
فصل دوم
مواد و روشها
مواد و روش ها
2-1- حیوانات آزمایشگاهی
موشهای سوری نر بالغ از نژاد آلبینو به وزن تقریبی 25 تا30 گرم که همگی در حیوان خانه مرکز تحقیقات فیزیولوژی دانشگاه علوم پزشکی سمنان پرورش داده شده بودند و به صورت اتفاقی در گروه های مورد نظر قرار گرفتند. تعداد حیوان ها در هر گروه 10-12 سر بودند که در طول آزمایش ها به صورت گروهی در قفس های پلی اتیلنی جداگانه و در یک چرخه شبانه روزی دوازده ساعت روشنایی و دوازده ساعت تاریکی با دمای 24-22 درجه سانتیگراد قرار داشتند و آب و غذا در دسترس آنها قرار داشت.
2-2- داروها
داروی مورد استفاده عبارت بود از:
کورتیکوسترون (تهیه شده از شرکت سیگما) با دوزهای 1، 3 و10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن حیوان که در ترکیب آلی پروپیل گلیکول به عنوان حلال حل شد.
2-3- ابزار جمع آوری دادهها
مدت زمانی که طول میکشد تا حیوان برای اولین بار وارد محفظه تاریک دستگاه احترازی غیر فعال شود، توسط دستگاه اندازه گیری و در برگه جمع آوری دادهها ثبت شد.
2-4- دستگاه احترازی غیر فعال (شاتل باکس)
این دستگاه یک محفظه پلکسی گلاس مکعب مستطیل با طول 40 سانتی متر و عرض 10 سانتی متر و ارتفاع 16 سانتی متر میباشد.دستگاه توسط یک درب به شکل گیوتین به دو قسمت تاریک و روشن که طول قسمت تاریک بیشتر است تقسیم میشود. در کف هر دو بخش میلههای ضد زنگ به فاصله نیم سانتی متر از هم قرار دارند و کف قسمت تاریک به یک مدار الکتریکی وصل است که جریان الکتریکی با شدت و مدت معین از کف آن عبور میکند. دستگاه در مکانی قرار دارد که بدون سر و صدا و رفت و آمد است و لازم به ذکر است که باز شدن درب گیوتینی و سنجش زمانهای حضور حیوان در قسمت تاریک و روشن به صورت تعریف شده و اتوماتیک انجام میشد.
2-5- آموزش یادگیری در دستگاه احترازی غیر فعال

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

1-سازش یافتن: هر موش ابتدا در قسمت روشن دستگاه پشت به درب قرار میگیرد و پدال دستگاه زده می شود، وقتی که حیوان به سمت در میچرخد (7 ثانیه بعد از زدن پدال دستگاه) درب باز شده و به موش اجازه داده میشود تا وارد قسمت تاریک شود. سپس درب بسته شده و پس از سپری شدن چند ثانیه حیوان به قفس بازگردانده میشود.

دسته بندی : پایان نامه ها

پاسخ دهید